Słowo „antybiotyk” liczy sobie niewiele ponad osiemdziesiąt lat. Upowszechnił je na początku lat 40. XX wieku Selman Waksman, amerykański mikrobiolog badający przez całe zawodowe życie bakterie żyjące w glebie, i nazywał tak substancje wytwarzane przez jedne drobnoustroje, które zabijają inne albo hamują ich wzrost. Leki przeciwbakteryjne wymyślone i wytworzone w całości przez chemików, bez wzorca w przyrodzie, nazywa się chemioterapeutykami.

Obie grupy różnią się pochodzeniem cząsteczki, a działają na tej samej zasadzie. Penicylina, którą wytwarza pleśń, jest antybiotykiem naturalnym. Amoksycylina czy azytromycyna to antybiotyki półsyntetyczne, czyli związki naturalne przerobione w laboratorium tak, by lepiej się wchłaniały albo działały na więcej bakterii. Chemioterapeutykami są natomiast sulfonamidy, fluorochinolony, takie jak cyprofloksacyna, oraz stosowana w zakażeniach dróg moczowych furazydyna. W codziennej praktyce lekarzy i w statystykach zużycia leków granica się zatarła i antybiotykiem nazywa się każdy lek przeciwbakteryjny podawany do wnętrza organizmu. W tym szerszym znaczeniu słowo pojawia się też w dalszej części tekstu, a rozróżnienie wraca tam, gdzie pochodzenie leku ma znaczenie.

Na wirusy antybiotyki nie działają. Celują w elementy budowy komórki bakteryjnej, których wirus w ogóle nie ma, a komórka człowieka ma je w innej postaci albo nie ma ich wcale.

Całą tę historię da się streścić w kilku datach. Pleśń, od której się zaczęła, Alexander Fleming zauważył w 1928 roku. Penicylinę po raz pierwszy podano choremu w 1941 roku, a już pod koniec lat 40. szpitalne gronkowce, czyli bakterie wywołujące ropnie i zakażenia ran, coraz częściej przestawały na nią reagować. Od tamtej pory medycyna i bakterie prowadzą wyścig, który wciąż nie ma rozstrzygnięcia.

Zanim pojawiła się penicylina

Na początku XX wieku zakażenia bakteryjne należały do najczęstszych przyczyn zgonów, także wśród ludzi młodych i wcześniej zdrowych. Posocznica, czyli zakażenie krwi, potrafiła zabić w kilka dni. Gruźlica wyniszczała chorych latami. Gorączka połogowa, zakażenie dróg rodnych po porodzie, odbierała życie młodym matkom, a zakażona rana ręki lub nogi kończyła się nierzadko amputacją, która sama bywała początkiem kolejnego zakażenia.

Medycyna nie była całkiem bezradna. W 1867 roku brytyjski chirurg Joseph Lister ogłosił metodę odkażania ran i narzędzi kwasem karbolowym, czyli fenolem. Fenol niszczy komórki bez wyboru, także tkanki pacjenta, dlatego środki tego rodzaju nadają się tylko do odkażania skóry, ran i narzędzi. Antyseptyka, bo tak nazwano to podejście, zmniejszyła liczbę zakażeń pooperacyjnych, ale chroniła wyłącznie przed bakteriami, które dopiero próbowały dostać się do ciała. Na zakażenie już rozwinięte nie miała wpływu.

Lek, który zwalczał bakterie wewnątrz organizmu, przygotował dopiero niemiecki lekarz i badacz Paul Ehrlich, szukający związku, który jak „magiczny pocisk” trafi w drobnoustrój i oszczędzi pacjenta. Tę zasadę, czyli zdolność leku do szkodzenia drobnoustrojom bardziej niż komórkom chorego, farmakolodzy nazywają wybiórczą toksycznością. Opierają się na niej wszystkie leki przeciwbakteryjne, zarówno antybiotyki, jak i chemioterapeutyki. Jego zespół przebadał setki pochodnych arsenu, zanim preparat oznaczony numerem 606 okazał się skuteczny przeciw kile, chorobie przenoszonej drogą płciową i wywoływanej przez bakterię zwaną krętkiem bladym. Wiosną 1910 roku Ehrlich ogłosił wyniki, a lek trafił do sprzedaży pod nazwą salwarsan (chemicznie arsfenamina, związek arsenoorganiczny). Był to pierwszy nowoczesny chemioterapeutyk, choć toksyczny i nietrwały na powietrzu. Pokazał jednak, że substancję zabijającą bakterie da się celowo wyszukać, sprawdzając związek po związku.

Czerwony barwnik, który leczył

Metodę Ehrlicha, czyli cierpliwe sprawdzanie kolejnych związków, przejął na wielką skalę IG Farben, niemiecki koncern chemiczny, do którego należała wtedy firma Bayer. W jego laboratoriach pracował Gerhard Domagk, patolog urodzony w 1895 roku w Łagowie, w dzisiejszym województwie lubuskim. Szkołę średnią skończył w Legnicy.

Do chemioterapii popchnęła go wojna. W grudniu 1914 roku został ranny na froncie. Potem jako sanitariusz pracował między innymi w szpitalach dla chorych na cholerę. Widział, jak lekarze rozkładają ręce wobec chorób zakaźnych i jak nawet po amputacjach dochodzi do zgorzeli gazowej, ciężkiego zakażenia ran wywoływanego przez bakterie rozwijające się bez dostępu tlenu. Po wojnie skończył medycynę, został patologiem, a od 1927 roku prowadził badania w laboratoriach koncernu w Wuppertalu.

Dwaj chemicy koncernu, Josef Klarer i Fritz Mietzsch, syntetyzowali setki związków, a Domagk sprawdzał, który z nich ochroni zakażone zwierzęta. W 1932 roku trafił na czerwony barwnik azowy, nazwany później prontosilem. Nie był antybiotykiem, bo nie wytwarzał go żaden drobnoustrój. Tak jak salwarsan był dziełem chemików, czyli chemioterapeutykiem, tyle że działał na znacznie więcej gatunków bakterii. Myszy i króliki, którym podano śmiertelną dawkę paciorkowców, bakterii wywołujących między innymi anginę i gorączkę połogową, albo gronkowców, po prontosilu przeżywały. Wyniki Domagk opublikował dopiero w lutym 1935 roku, gdy dysponował już obserwacjami lekarzy, którzy podawali lek ludziom.

Wzór strukturalny prontosilu z dwoma pierścieniami aromatycznymi połączonymi ugrupowaniem azowym
Wzór strukturalny prontosilu. Dwa pierścienie aromatyczne łączy ugrupowanie azowe –N=N–. W organizmie związek ulega przemianom prowadzącym do uwolnienia sulfanilamidu, odpowiedzialnego za działanie przeciwbakteryjne.
Rys. Edgar181 / Wikimedia Commons · domena publiczna.

W grudniu tego samego roku lek przeszedł próbę najbardziej osobistą. Sześcioletnia córka Domagka, Hildegarda, spadła ze schodów z igłą do szycia w ręku. Igła wbiła się jej w dłoń i ułamała, a w ranie rozwinęło się ciężkie zakażenie paciorkowcowe, z którym chirurdzy nie mogli sobie poradzić i rozważali amputację ręki. Ojciec podał jej prontosil. Dziewczynka wyzdrowiała.

Jeszcze w 1935 roku zespół z Instytutu Pasteura, paryskiego ośrodka badań biomedycznych, ustalił, że czerwony barwnik sam bakterii nie zabija, bo w organizmie rozpada się, a działa dopiero jeden z produktów rozpadu, bezbarwny sulfanilamid. Związek ten zsyntetyzowano już w 1908 roku. Był prostszy i tańszy od prontosilu, a przy tym nie barwił skóry pacjentów na czerwono. W kolejnych latach chemicy w wielu krajach przygotowali tysiące jego pochodnych, które dziś nazywamy sulfonamidami.

Sulfonamidy szybko trafiły do szpitali. W Wielkiej Brytanii lekarz Leonard Colebrook zaczął leczyć prontosilem gorączkę połogową. W grudniu 1936 roku lek postawił na nogi 22-letniego Franklina Delano Roosevelta juniora, syna prezydenta Stanów Zjednoczonych, chorego na ropne zapalenie gardła, o czym rozpisywała się prasa. Kolejne sulfonamidy pozwoliły leczyć zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i rzeżączkę, chorobę przenoszoną drogą płciową. Salwarsan działał głównie na kiłę, a sulfonamidy jako pierwsze leki skutecznie zwalczały wiele różnych zakażeń bakteryjnych.

Za prontosil Domagk dostał Nagrodę Nobla, której nie mógł przyjąć. Komitet przyznał mu ją w 1939 roku, tymczasem od 1937 roku obywatelom Niemiec nie wolno było przyjmować tego wyróżnienia. Hitler wydał zakaz po tym, jak Pokojową Nagrodę Nobla za 1935 rok otrzymał Carl von Ossietzky, niemiecki pacyfista, więzień obozu koncentracyjnego. Domagk zdążył wysłać do Instytutu Karolinska w Sztokholmie list z podziękowaniem, ale w listopadzie aresztowało go Gestapo, tajna policja polityczna III Rzeszy, i przetrzymywało przez tydzień, a potem zmuszono go do odmowy przyjęcia nagrody. Medal i dyplom odebrał osobiście w 1947 roku. Pieniądze zgodnie z regulaminem wróciły wcześniej do Fundacji Noblowskiej.

Pięć ampułek preparatu Prontosil i oryginalne pudełko firmy Bayer
Ampułki preparatu Prontosil firmy Bayer z lat 1936–1940. Sulfonamidy należały do pierwszych leków skutecznie zwalczających wiele zakażeń bakteryjnych.
Fot. Science Museum, London / Wellcome Images / Wikimedia Commons · CC BY 4.0. Zmniejszono i przekonwertowano do WebP.

Pleśń na zapomnianej płytce

Cztery lata przed odkryciem Domagka w Londynie zaczęła się historia leku zupełnie innego pochodzenia, wytwarzanego przez pleśń, a więc antybiotyku w pierwotnym znaczeniu tego słowa. Alexander Fleming, szkocki bakteriolog ze Szpitala Świętej Marii, wyjechał latem 1928 roku na urlop, a na stole laboratoryjnym zostawił kilka płytek Petriego, płaskich szklanych naczyń z pożywką, na których wysiał gronkowce. Gdy 3 września wrócił do pracowni, czekał na niego Merlin Pryce, jego dawny asystent przeniesiony kilka miesięcy wcześniej do innego laboratorium, i to jemu Fleming pokazał płytkę, na której wyrosła kolonia pleśni. Gronkowce wokół niej wyglądały na rozpuszczone.

Pryce skojarzył ten obraz z lizozymem, enzymem rozkładającym niektóre bakterie, który Fleming kilka lat wcześniej znalazł w wydzielinie z nosa. Fleming sfotografował płytkę, utrwalił ją formaldehydem i pobrał próbkę grzyba do oznaczenia.

Popularna wersja tej historii mówi o zarodniku, który wpadł przez otwarte okno. Okno pracowni rzeczywiście dawało się otworzyć, ale bardziej prawdopodobne źródło znajdowało się piętro niżej, w laboratorium Charlesa La Touche’a, mykologa, czyli badacza grzybów, który hodował wówczas pleśnie zebrane w mieszkaniach osób chorych na astmę. Zarodnik należał do rzadkiej odmiany grzyba z rodzaju Penicillium, po polsku pędzlaka.

Pomogła też pogoda. Penicylina niszczy tylko te bakterie, które rosną i się dzielą, więc pleśń musiała rozwinąć się na płytce, zanim gronkowce ruszyły ze wzrostem. Tak się stało, bo w pierwszej części sierpnia w laboratorium było chłodno, co sprzyjało grzybowi, a później się ociepliło i do wzrostu ruszyły bakterie. Gdyby Fleming przed wyjazdem włożył płytki do cieplarki laboratoryjnej, zjawisko najpewniej by nie wystąpiło.

Substancję wydzielaną przez pleśń Fleming nazwał penicyliną i opisał w 1929 roku w czasopiśmie „British Journal of Experimental Pathology”. Ustalił, że najsilniej działa na bakterie Gram-dodatnie, czyli takie, które w barwieniu metodą Grama, podstawowym teście mikrobiologii, przyjmują fioletowy kolor i nie mają dodatkowej błony zewnętrznej. Należą do nich gronkowce i paciorkowce. Pałeczka okrężnicy, bakteria jelitowa znana dziś jako Escherichia coli, oraz jej krewniaczki rosły w obecności penicyliny bez przeszkód.

Sam Fleming widział w penicylinie przede wszystkim narzędzie laboratoryjne. Skoro hamowała jedne bakterie, a innych nie, pozwalała wyłowić z mieszanej próbki gatunki na nią niewrażliwe, i właśnie takie zastosowanie zapowiadał tytuł jego pracy. Wyciąg z pleśni był nietrwały i trudny do oczyszczenia, a Fleming nie zdołał uzyskać go w ilości i postaci nadającej się do leczenia ciężkich zakażeń. Około 1934 roku przestał zajmować się penicyliną klinicznie, choć w laboratorium dalej z niej korzystał.

Oksford, Peoria i pierwszy pacjent

Penicylinę z zapomnienia wyciągnął zespół z Uniwersytetu Oksfordzkiego. Kierował nim Howard Florey, australijski patolog i szef tamtejszej Szkoły Patologii imienia Williama Dunna, a najbliższymi współpracownikami byli Ernst Chain, biochemik, który w 1933 roku wyjechał z nazistowskich Niemiec, oraz Norman Heatley, również biochemik. Na przełomie lat 1938 i 1939 zespół zaczął systematycznie badać substancje bakteriobójcze wytwarzane przez drobnoustroje i w ten sposób trafił na pracę Fleminga sprzed dekady. Badania wsparła grantem Fundacja Rockefellera, amerykańska organizacja filantropijna.

Zespół opracował sposób oczyszczania penicyliny, a w 1940 roku przeprowadził rozstrzygający eksperyment. Osiem myszy zakażono paciorkowcami. Połowa dostała penicylinę i przeżyła, nieleczone zwierzęta padły. Wyniki ukazały się w sierpniu 1940 roku w brytyjskim czasopiśmie medycznym „The Lancet”. Do prób na ludziach brakowało jednak leku, więc oksfordzką pracownię patologii zamieniono w prowizoryczną wytwórnię.

Na początku 1941 roku penicylinę podano najpierw nieuleczalnie chorej na nowotwór pacjentce, by sprawdzić, czy jest bezpieczna, a jako pierwszy chory z zakażeniem dostał ją Albert Alexander, policjant z Oksfordu. Według najczęściej powtarzanej wersji zadrapał się w twarz kolcem róży, a zakażenie przeszło w liczne ropnie na twarzy. Leczenie zaczęło się 12 lutego 1941 roku. Po pięciu dniach nie miał gorączki, jadł i wyraźnie wracał do sił, a ropnie zaczęły się goić.

Pracownik laboratorium odmierza roztwór penicyliny przy szklanej aparaturze
Pracownik laboratorium odmierza oczyszczoną penicylinę do naczyń przed liofilizacją. Anglia, 1943 rok.
Fot. Richard Stone / Imperial War Museums, D 16959 / Wikimedia Commons · domena publiczna.

Zapas leku skończył się niestety po kilku dniach. Członkowie zespołu codziennie odbierali ze szpitala mocz pacjenta i odzyskiwali z niego penicylinę, której organizm nie wchłonął, żeby podać ją ponownie. Odzyskanej penicyliny było jednak za mało. Zakażenie wróciło i Albert Alexander zmarł 15 marca 1941 roku. Kolejne próby zespół prowadził na chorych dzieciach, które potrzebowały mniejszych dawek.

Florey uznał, że penicylinę na dużą skalę wyprodukuje tylko przemysł, i latem 1941 roku poleciał z Heatleyem do Stanów Zjednoczonych. Trafili do Peorii w stanie Illinois, do Północnego Regionalnego Laboratorium Badawczego amerykańskiego ministerstwa rolnictwa, placówki, która szukała nowych zastosowań dla nadwyżek płodów rolnych i miała doświadczenie w fermentacji. Andrew Moyer z tego laboratorium dodał do pożywki namok kukurydziany, produkt uboczny mokrego przerobu kukurydzy. Wydajność wzrosła dziesięciokrotnie. Najwydajniejszy szczep pleśni znaleziono później na spleśniałym kantalupie, odmianie melona kupionej na targu w Peorii.

Heatley został w Peorii, a Florey objeżdżał koncerny farmaceutyczne i przekonywał je do produkcji. Po przystąpieniu Stanów Zjednoczonych do wojny prace nad penicyliną objął rządowy program badań medycznych i na lądowanie aliantów w Normandii w czerwcu 1944 roku przygotowano już 2,3 miliona dawek. W połowie marca 1945 roku lek trafił do amerykańskich aptek, a brytyjscy cywile mogli go dostać na receptę od czerwca 1946 roku.

Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny za 1945 rok otrzymali wspólnie Fleming, Florey i Chain. Heatley, często nazywany cichym bohaterem tej historii, nie znalazł się wśród laureatów. W powszechnej pamięci i tak został przede wszystkim Fleming, a udział zespołu z Oksfordu długo pozostawał w cieniu.

Szklane naczynie do hodowli pleśni wytwarzającej penicylinę, z boczną szyjką zamkniętą korkiem z waty
Naczynie do produkcji penicyliny z lat 1940–1945. W laboratoriach Glaxo używano tysięcy takich naczyń do hodowli pleśni na powierzchni płynnej pożywki, zanim metodę tę zastąpiły duże fermentory.
Fot. Science Museum, London / Wellcome Images / Wikimedia Commons · CC BY 4.0. Zmniejszono i przekonwertowano do WebP.

Złoty wiek z próbek gleby

Penicylinę wytwarzała pleśń, ale najbogatszym źródłem nowych leków okazały się bakterie glebowe. Na Uniwersytecie Rutgersa w New Jersey badał je od lat Selman Waksman, mikrobiolog pochodzący z terenów dzisiejszej Ukrainy. Specjalizował się w promieniowcach, bakteriach glebowych tworzących rozgałęzione nitki. W 1940 roku jego zespół wyodrębnił aktynomycynę, a w następnych latach kolejne substancje o działaniu antybiotycznym.

Najważniejszą z nich znalazł 19 października 1943 roku Albert Schatz, 23-letni doktorant Waksmana. Wyizolował ją z promieniowca Streptomyces griseus. Streptomycyna, bo tak ją nazwano, jako pierwsza skutecznie działała na prątki gruźlicy, wobec których dostępne wcześniej leki zawodziły. W 1950 roku Schatz pozwał promotora i w ugodzie uzyskał prawo do tytułu współodkrywcy oraz udział w tantiemach, ale Nagrodę Nobla za 1952 rok otrzymał tylko Waksman, a komitet uznał Schatza za asystenta niższej rangi.

Wilson Baker przy stole laboratoryjnym zastawionym szklanymi naczyniami i aparaturą
Chemik Wilson Baker w laboratorium Dyson Perrins w Oksfordzie, 1944 rok. Wspólnie z Robertem Robinsonem i innymi badaczami pracował nad poznaniem budowy penicyliny i możliwością jej syntezy.
Fot. Ministry of Information Photo Division / Imperial War Museums, D 17816 / Wikimedia Commons · domena publiczna.

W kolejnych dwóch dekadach przybyło całych rodzin antybiotyków. Większość z nich znaleziono tak jak streptomycynę, przesiewając drobnoustroje glebowe. Mikrobiolodzy, którzy w XXI wieku szukali antybiotyków w bakteriach dotąd niehodowanych, piszą, że to źródło zostało w dużej mierze wyeksploatowane już w latach 60., a metody syntetyczne nie zdołały go zastąpić.

Ten okres nazywa się złotym wiekiem antybiotyków. Z tamtych lat ma pochodzić zdanie przytaczane w wielu tekstach o oporności, przypisywane Williamowi Stewartowi, naczelnemu lekarzowi Stanów Zjednoczonych od 1965 do 1969 roku. Stewart miał ogłosić, że czas zamknąć księgę chorób zakaźnych. W 2013 roku dwoje badaczy przeszukało archiwa i nie znalazło żadnego dowodu, że tak powiedział, a w zachowanych wystąpieniach mówił raczej, że choroby zakaźne nie zostały pokonane. Legenda przetrwała, bo pasowała do epoki, w której amerykańska służba zdrowia świadomie przesuwała uwagę ku chorobom przewlekłym.

Kolonie promieniowców o pofałdowanej powierzchni na fioletowej pożywce
Kolonie promieniowców na pożywce. Bakterie z tej grupy stały się jednym z najważniejszych źródeł antybiotyków.
Fot. Tetyana Yana-t Petruk / Wikimedia Commons · CC BY-SA 4.0. Zmniejszono i przekonwertowano do WebP.

Jak antybiotyk odróżnia bakterię od człowieka

Antybiotyk może być bezpieczny dla pacjenta tylko wtedy, gdy celuje w coś, czego komórki człowieka nie mają albo co mają w innej postaci. Bakterie dostarczają kilku takich celów.

Najważniejszym z nich jest ściana komórkowa z peptydoglikanu, zwanego też mureiną. To siatka z łańcuchów dwóch cukrów spiętych krótkimi mostkami z aminokwasów, która chroni bakterię przed pęknięciem. U bakterii Gram-dodatnich jest gruba i to ona zatrzymuje fioletowy barwnik w metodzie Grama, u Gram-ujemnych jest kilka razy cieńsza. Komórki ludzkie takiej ściany nie mają. Penicyliny oraz spokrewnione z nimi cefalosporyny i karbapenemy, nazywane razem antybiotykami beta-laktamowymi od pierścienia beta-laktamowego w ich cząsteczce, blokują enzymy spinające siatkę w czasie wzrostu, zwane białkami wiążącymi penicylinę. Bakteria rośnie dalej, ale jej ściana słabnie, aż komórka pęka. Stąd właśnie bierze się zależność, która pomogła Flemingowi: penicylina niszczy tylko bakterie aktywnie rosnące.

Bakterie Gram-ujemne, takie jak pałeczka okrężnicy, mają nad ścianą dodatkową błonę zewnętrzną, która utrudnia wnikanie wielu leków. W tę błonę uderzają polimyksyny, w tym kolistyna, stara i dość toksyczna grupa leków, po którą lekarze sięgają wtedy, gdy zawodzą inne.

Inny cel stanowią rybosomy, czyli molekularne maszyny, które według zapisu genetycznego składają białka. Rybosom bakterii zbudowany jest inaczej niż ludzki i składa się z dwóch podjednostek oznaczanych symbolami 30S i 50S. Aminoglikozydy, do których należy streptomycyna, oraz tetracykliny wiążą się z mniejszą z nich. Makrolidy, na przykład azytromycyna i klarytromycyna, blokują większą. Bakteria przestaje wtedy wytwarzać białka albo produkuje je z błędami. Fluorochinolony, takie jak cyprofloksacyna, zaburzają pracę enzymów, które rozplatają i porządkują DNA bakterii podczas jego kopiowania, a ryfampicyna, jeden z podstawowych leków przeciwgruźliczych, wyłącza enzym przepisujący geny bakterii na RNA.

U wirusów żaden z tych celów nie występuje. Wirus nie ma ściany ani własnych rybosomów i do namnażania używa maszynerii zakażonej komórki. Antybiotyk podany przy grypie czy przeziębieniu nie ma więc w co trafić. Wystawia natomiast na kontakt z lekiem bakterie, które żyją w organizmie zupełnie spokojnie.

Wzór strukturalny penicyliny G z czteroczłonowym pierścieniem beta-laktamowym połączonym z pierścieniem zawierającym siarkę
Wzór strukturalny penicyliny G, czyli benzylopenicyliny. Czteroczłonowy pierścień beta-laktamowy ma kluczowe znaczenie dla jej działania. Jego rozcięcie przez bakteryjne beta-laktamazy unieszkodliwia lek.
Rys. Panoramix303 / Wikimedia Commons · CC BY-SA 3.0.

Dlaczego bakterie odzyskują przewagę

Oporność na antybiotyki to podręcznikowy przykład doboru naturalnego. W każdej dużej populacji bakterii zdarzają się osobniki, które dzięki przypadkowej zmianie w materiale genetycznym lepiej znoszą dany lek. Antybiotyk zabija wrażliwe, a odporne przeżywają i mnożą się, nie mając już konkurencji. Żadna bakteria niczego się przy tym nie uczy. Zmienia się skład całej populacji.

Tempo tego procesu wynika z szybkości podziałów. Pałeczka okrężnicy w idealnych warunkach laboratoryjnych dzieli się mniej więcej co 20 minut, czyli trzy razy na godzinę i 72 razy na dobę. Gdyby takie tempo utrzymała przez rok, dałoby to ponad 26 tysięcy pokoleń. Od chrztu Mieszka I w 966 roku minęło natomiast około 40 ludzkich pokoleń, jeśli przyjąć, że jedno trwa 25 lat. W organizmie bakterie rosną wolniej i ich pokolenie trwa często kilka godzin, ale nawet wtedy ewolucja przebiega u nich wielokrotnie szybciej niż u ludzi.

Bakterie bronią się na kilka sposobów. Najdawniej poznany polega na rozkładaniu leku. Enzymy zwane beta-laktamazami rozcinają pierścień beta-laktamowy i unieszkodliwiają penicyliny. Enzym tego rodzaju, penicylinazę, opisali oksfordzcy biochemicy Edward Abraham i Ernst Chain już w 1940 roku, zanim penicylinę podano pierwszemu pacjentowi. Szukali wtedy odpowiedzi na pytanie, dlaczego pałeczka okrężnicy nie reaguje na lek. Pod koniec lat 40. gronkowce wytwarzające penicylinazę były już w szpitalach poważnym problemem.

Inna strategia polega na przebudowie celu. Gdy zmieni się kształt białka, z którym lek miał się związać, antybiotyk przestaje do niego pasować. Bakteria może też uszczelnić swoje osłony, przez co lek słabiej do niej wnika, albo uruchomić pompy białkowe usuwające go z komórki, zanim zdąży zadziałać.

Najgroźniejsze jest to, że geny oporności nie muszą powstawać w każdej bakterii od nowa. Bakteria dziedziczy je po komórce, z której powstała przez podział, ale może też dostać je od sąsiadki, nawet z innego gatunku. Biolodzy nazywają to poziomym, czyli horyzontalnym transferem genów, w skrócie HGT od angielskiego horizontal gene transfer. Najczęściej dochodzi do niego przez koniugację: dwie komórki łączą się cienkim wypustkiem, a jedna przekazuje drugiej kopię plazmidu, niewielkiej kolistej cząsteczki DNA. Bakterie potrafią też wchłaniać fragmenty DNA uwolnione z martwych komórek, co nazywa się transformacją. Podczas transdukcji przenośnikiem stają się z kolei wirusy zakażające bakterie, które przez pomyłkę zamykają w sobie kawałek DNA gospodarza i wstrzykują go następnej ofierze. Jeden plazmid może nieść geny oporności na kilka grup leków jednocześnie, a na plazmidy z chromosomu łatwo przeskakują transpozony, czyli ruchome odcinki DNA. Tak powstają szczepy wielolekooporne, niewrażliwe na wiele antybiotyków naraz, a z nimi najwięcej kłopotu mają dziś szpitale.

Wiele genów oporności jest przy tym starszych od medycyny. Antybiotyki naturalne to broń, której drobnoustroje glebowe, w tym promieniowce, używają przeciwko konkurentom od bardzo dawna, więc w przyrodzie istnieje też obrona przed nimi. W 2011 roku kanadyjscy badacze opisali w „Nature” DNA bakterii z wiecznej zmarzliny w Jukonie, liczące około 30 tysięcy lat. Znaleźli w nim geny oporności na beta-laktamy, tetracykliny i wankomycynę, antybiotyk zarezerwowany dziś dla ciężkich zakażeń, a geny chroniące przed wankomycyną okazały się bardzo podobne do współczesnych. Poziomy transfer pozwala takim gotowym rozwiązaniom przechodzić z bakterii glebowych do chorobotwórczych. Przeciw chemioterapeutykom przyroda nie przygotowała zapasu genów, więc bakterie muszą wytworzyć obronę od zera, przez mutacje w genach białek, w które celuje lek.

Fleming przewidywał ten problem. W wykładzie noblowskim 11 grudnia 1945 roku ostrzegał, że bakterie łatwo uodpornić w laboratorium, wystawiając je na dawki zbyt małe, by je zabić. Opisał wymyślonego pana X, który z bólem gardła sam kupuje penicylinę i przyjmuje jej za mało. Paciorkowce przeżywają i stają się oporne, a gdy później ktoś z jego bliskich zachoruje przez nie na zapalenie płuc, penicylina zawodzi. W chwili, gdy Fleming wygłaszał tę przestrogę, w amerykańskich aptekach sprzedawano penicylinę od dziewięciu miesięcy.

Współczesna mikrobiologia patrzy na sprawę szerzej niż ta przypowieść. Liczy się dawka w pojedynczej kuracji, ale także całkowita ilość antybiotyków, która trafia do ludzi, zwierząt i środowiska. Każde niepotrzebne użycie leku ułatwia selekcję opornych szczepów.

Ile kosztuje oporność

Najpełniejszy obraz skutków oporności przyniósł projekt GRAM (Global Research on Antimicrobial Resistance), prowadzony wspólnie przez Uniwersytet Oksfordzki i Instytut Pomiarów i Oceny Zdrowia (IHME) przy Uniwersytecie Waszyngtońskim w Seattle. We wrześniu 2024 roku jego autorzy opublikowali w „The Lancet” analizę obejmującą 204 kraje i terytoria, z której wynika, że w 2021 roku oporność bakterii na leki bezpośrednio spowodowała 1,1 miliona zgonów, a przyczyniła się do 4,7 miliona. Mniejsza z tych liczb dotyczy osób, które przeżyłyby, gdyby ich zakażenie dało się leczyć zwykłymi lekami, a większa obejmuje wszystkie zgony, w których oporny szczep odegrał jakąkolwiek rolę.

Prognoza na kolejne ćwierćwiecze jest gorsza. Jeśli nic się nie zmieni, liczba zgonów bezpośrednio spowodowanych opornością wzrośnie do 1,9 miliona w 2050 roku. Łącznie od 2025 do 2050 roku autorzy prognozują ponad 39 milionów ofiar, mniej więcej trzy zgony na minutę. Najszybciej rośnie zagrożenie dla seniorów. Wśród osób po siedemdziesiątce liczba zgonów związanych z opornością wzrosła od 1990 do 2021 roku o ponad 80 procent, podczas gdy u dzieci poniżej piątego roku życia spadła o ponad połowę. Często cytowana liczba dziesięciu milionów zgonów rocznie w połowie stulecia pochodzi ze starszej, brytyjskiej prognozy z 2014 roku, sporządzonej na wypadek braku jakichkolwiek działań.

Według Europejskiego Centrum ds. Zapobiegania i Kontroli Chorób (ECDC) w Unii Europejskiej oraz w Islandii i Norwegii zakażenia opornymi bakteriami zabijają ponad 35 tysięcy osób rocznie. To obciążenie porównywalne z łącznymi skutkami grypy, gruźlicy i HIV.

W Polsce najlepiej udokumentowanym problemem jest skala zużycia. Według raportu Narodowego Instytutu Leków za 2024 rok w lecznictwie otwartym, czyli poza szpitalami, zużyliśmy 21 standardowych dawek dobowych na tysiąc mieszkańców na dzień. W uproszczeniu oznacza to, że każdego dnia średnio 21 osób z każdego tysiąca przyjmowało antybiotyk. Średnia dla Unii i Europejskiego Obszaru Gospodarczego wyniosła niecałe 19, a Polska znalazła się na siódmym miejscu wśród krajów o najwyższym zużyciu.

Niepokoi też struktura tego zużycia. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) dzieli antybiotyki według klasyfikacji AWaRe na leki podstawowe (Access) o niskim ryzyku wywoływania oporności, leki wymagające ostrożności (Watch) oraz leki rezerwowe (Reserve) na zakażenia wielolekooporne. Rada Unii Europejskiej zaleca, by do 2030 roku co najmniej 65 procent zużywanych antybiotyków należało do grupy podstawowej. W Polsce w 2024 roku było to 57 procent, a udział leków z grupy Watch był najwyższy w całym okresie analizowanym od 2019 roku.

Osobną polską specyfiką jest furazydyna, lek na zakażenia dróg moczowych dostępny bez recepty. To drugi najczęściej stosowany lek przeciwbakteryjny w Polsce poza szpitalami, a Narodowy Instytut Leków rekomenduje, by wydawać go wyłącznie na receptę.

Pandemia pokazała, jak łatwo o nadużycia. WHO przeanalizowała dane około 450 tysięcy pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 w 65 krajach i ustaliła, że antybiotyk dostało trzech na czterech chorych, choć zakażenie bakteryjne współistniejące z COVID-19 miało tylko 8 procent. Podawanie antybiotyków nie poprawiło przy tym ogólnych wyników leczenia.

Największym odbiorcą tych leków nie jest zresztą medycyna. Według szacunków dla 2017 roku blisko trzy czwarte środków przeciwdrobnoustrojowych sprzedawanych na świecie trafiało do zwierząt hodowlanych, gdzie służą one do leczenia i zapobiegania chorobom, a w części krajów także do przyspieszania wzrostu. Unia Europejska jest tu wyjątkiem. W 2021 roku zużycie tych środków u zwierząt hodowlanych na jej obszarze po raz pierwszy okazało się mniejsze niż u ludzi.

Leki, na których trudno zarobić

Nowych antybiotyków przybywa wolno. W analizie WHO opublikowanej w październiku 2025 roku liczba leków przeciwbakteryjnych w badaniach klinicznych spadła z 97 w 2023 roku do 90. Pięćdziesiąt z nich to klasyczne antybiotyki, a czterdzieści to podejścia niekonwencjonalne, między innymi bakteriofagi, przeciwciała i preparaty oddziałujące na mikrobiom. Za naprawdę innowacyjne WHO uznała tylko 15. Od 2017 do początku 2025 roku dopuszczono do obrotu 17 nowych leków przeciwbakteryjnych, ale zaledwie dwa reprezentowały nową klasę chemiczną.

Przyczyną jest w dużej mierze ekonomia. Nowy antybiotyk, zwłaszcza skuteczny wobec szczepów wielolekoopornych, lekarze trzymają w rezerwie, żeby jak najdłużej opóźnić pojawienie się oporności na niego. Dla zdrowia publicznego to rozsądne, tyle że firma, która latami finansowała badania, sprzedaje wtedy bardzo mało. Najgłośniejszym przykładem jest amerykańska spółka Achaogen. W czerwcu 2018 roku FDA, czyli amerykańska Agencja Żywności i Leków, zatwierdziła jej antybiotyk plazomycynę, przeznaczony do leczenia powikłanych zakażeń dróg moczowych u chorych, dla których brakuje innych możliwości. Do końca roku lek przyniósł około 800 tysięcy dolarów przychodu. W kwietniu 2019 roku spółka ogłosiła upadłość.

Postęp jednak jest. W marcu 2025 roku FDA zatwierdziła gepotidacynę, pierwszego przedstawiciela nowej klasy chemicznej, do leczenia niepowikłanych zakażeń dróg moczowych u kobiet. W grudniu tego samego roku dopuściła ją także do leczenia rzeżączki, a dzień później zatwierdziła zoliflodacynę, kolejny lek z nowej klasy, podawany w jednej dawce doustnej. Były to pierwsze od dziesięcioleci antybiotyki z nowych klas zatwierdzone do leczenia rzeżączki. Dwoinka rzeżączki, bakteria wywołująca tę chorobę, jest dziś na cyprofloksacynę niemal całkowicie oporna, a od 2020 roku jedynym lekiem zalecanym w Stanach Zjednoczonych pozostawał zastrzyk z ceftriaksonu.

Nadzieję daje też jedno z odkryć laboratoryjnych. Około 99 procent gatunków bakterii żyjących w środowisku nie daje się wyhodować na zwykłych pożywkach, więc tradycyjne poszukiwania ich po prostu nie widzą. Badacze z bostońskiego Northeastern University i z Uniwersytetu w Bonn użyli urządzenia nazwanego iChip, w którego kanalikach pojedyncze komórki bakterii rosną zakopane w glebie, czyli we własnym środowisku. W styczniu 2015 roku ogłosili w czasopiśmie „Nature” odkrycie wyizolowanej tą metodą teiksobaktyny, wytwarzanej przez nieznany wcześniej gatunek bakterii Eleftheria terrae.

Teiksobaktyna wiąże się z cząsteczkami będącymi budulcem ściany komórkowej, a więc z celem, który nie jest białkiem i u różnych bakterii ma niemal identyczną budowę. Bakterie najczęściej bronią się zmianami w białkach, tutaj zaś nie ma białka, które mogłyby zmienić. Autorom nie udało się uzyskać ani jednego opornego mutanta gronkowca złocistego czy prątka gruźlicy, ale inni badacze przypominają, że brak oporności w laboratorium niczego jeszcze nie przesądza. Według stanu z 2025 roku teiksobaktyna wciąż pozostaje na etapie badań przedklinicznych.

Poszukiwania przyspiesza też sztuczna inteligencja, a dokładniej uczenie maszynowe, czyli programy, które na podstawie tysięcy przykładów uczą się przewidywać, czy dana cząsteczka zaszkodzi bakteriom. Zespół Jamesa Collinsa z Massachusetts Institute of Technology (MIT) i Instytutu Broada w Cambridge wytrenował taki model na około 2,5 tysiąca związków, a następnie kazał mu przejrzeć zbiór około 6 tysięcy substancji badanych wcześniej jako leki na inne choroby. W lutym 2020 roku badacze opisali w czasopiśmie „Cell” halicynę, cząsteczkę testowaną niegdyś jako potencjalny lek na cukrzycę. W laboratorium zabijała oporne szczepy wielu bakterii, między innymi Acinetobacter baumannii, groźnej pałeczki szpitalnej, a u myszy wyleczyła wywołane przez nią zakażenie skóry. W 2023 roku badacze z MIT i kanadyjskiego Uniwersytetu McMaster przedstawili abaucynę, działającą wyłącznie na A. baumannii. Pod koniec tego samego roku zespół Collinsa opisał w „Nature” nową klasę związków skutecznych wobec MRSA, czyli szczepów gronkowca złocistego opornych na metycylinę i większość antybiotyków beta-laktamowych. Tym razem model wskazywał też, które fragmenty cząsteczek odpowiadają za działanie, dzięki czemu chemicy mogli zrozumieć jego wybory.

W sierpniu 2025 roku zespół Collinsa opisał w „Cell” kolejny krok. Zamiast przeszukiwać istniejące katalogi, użył generatywnej sztucznej inteligencji, która sama projektuje cząsteczki nieobecne w żadnej bazie. Programy zaproponowały łącznie ponad 36 milionów związków, a po komputerowej selekcji chemicy zsyntetyzowali i sprawdzili dwadzieścia kilka z nich. Związek oznaczony jako NG1 działał na dwoinkę rzeżączki, uszkadzając białko potrzebne do budowy jej błony zewnętrznej, w które nie celował dotąd żaden lek. Przeciw MRSA najlepiej wypadł DN1. Oba wyleczyły zakażenia u myszy, a ich dopracowaniem przed badaniami na ludziach zajęła się organizacja non-profit Phare Bio. Nie każdy projekt komputera da się jednak wykonać w laboratorium. W jednym z wariantów spośród 80 wybranych cząsteczek udało się zsyntetyzować tylko dwie.

Kolonie Streptomyces sp. myrophorea rosnące na pożywce agarowej
Kolonie Streptomyces sp. „myrophorea” na pożywce agarowej z mąką sojową i mannitolem. Promieniowce pozostają ważnym obiektem badań nad substancjami przeciwbakteryjnymi.
Fot. Youngbohemian / Wikimedia Commons · CC BY-SA 4.0. Zmniejszono i przekonwertowano do WebP.

Wirusy, które polują na bakterie

Jedna z alternatyw jest starsza od penicyliny. Bakteriofagi, w skrócie fagi, czyli wirusy zakażające bakterie, pojawiły się już przy przenoszeniu genów oporności. Medycynę interesuje jednak ich zdolność do zabijania bakterii. Ich liczbę na Ziemi szacuje się na ponad dziesięć kwintylionów, czyli liczbę zapisywaną jedynką i 31 zerami, więcej niż wszystkich pozostałych organizmów razem wziętych. Fag rozpoznaje tylko określone bakterie i wstrzykuje do nich swój materiał genetyczny. W środku powstają nowe kopie wirusa, a na koniec komórka pęka i uwalnia je na zewnątrz. Do leczenia wybiera się fagi zjadliwe, które po namnożeniu zawsze rozrywają komórkę.

Najwcześniejszą znaną obserwację, którą dziś łączy się z fagami, opisał w 1896 roku brytyjski bakteriolog Ernest Hankin. Zauważył, że woda z indyjskich rzek Ganges i Jamuna niszczy przecinkowce cholery. W 1915 roku podobne zjawisko opisał angielski bakteriolog Frederick Twort. Dwa lata później Félix d’Hérelle, francusko-kanadyjski mikrobiolog z Instytutu Pasteura, nazwał sprawcę bakteriofagiem, czyli zjadaczem bakterii, i od razu pomyślał o leczeniu. W 1919 roku w paryskim szpitalu dziecięcym podał preparat fagowy dwunastoletniemu chłopcu z ciężką czerwonką. Objawy ustąpiły po jednej dawce.

Gruziński mikrobiolog Giorgi Eliawa, współpracownik d’Hérelle’a, założył w Tbilisi instytut poświęcony fagom. W Związku Radzieckim terapię fagową stosowano w czasie wojny i przez powojenne dekady, między innymi przy czerwonce i zakażeniach ran. Na Zachodzie niemal całkowicie zniknęła, gdy pojawiła się penicylina, prostsza w użyciu i działająca na wiele gatunków bakterii naraz.

Polska ma w tej historii własny rozdział. Ludwik Hirszfeld, immunolog znany z badań nad grupami krwi, przyjechał do Wrocławia w sierpniu 1945 roku, a w 1952 roku utworzył tam Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej Polskiej Akademii Nauk. Badania nad fagami prowadzono we Wrocławiu od pierwszych lat po wojnie. W 2005 roku, rok po wejściu Polski do Unii Europejskiej, instytut otworzył Ośrodek Terapii Fagowej, pierwszą placówkę tego typu w Unii działającą zgodnie z obowiązującymi przepisami i zasadami etyki. Ośrodek zgromadził dane o największej na świecie grupie pacjentów leczonych spersonalizowaną, eksperymentalną terapią fagową.

Leczenie wygląda inaczej niż przepisanie antybiotyku. Lekarze najpierw sprawdzają, czy na bakterię wyhodowaną od pacjenta działa któryś z fagów z instytutowej kolekcji, i dopiero wtedy przygotowują preparat. Terapia trwa od dwóch tygodni do kilku miesięcy. Wąska specjalizacja fagów ma przy tym zaletę. Fag atakuje tylko wybrane bakterie, więc w odróżnieniu od antybiotyku o szerokim działaniu nie niszczy przy okazji mikrobiomu, czyli pożytecznych drobnoustrojów zamieszkujących między innymi jelita.

Fagi wróciły do głównego nurtu badań. Znalazły się wśród 40 niekonwencjonalnych terapii przeciwbakteryjnych, które WHO naliczyła w badaniach klinicznych w 2025 roku. Do rutynowego leczenia droga jest jednak daleka, bo każdy preparat trzeba dobrać do konkretnego szczepu, a badania kliniczne preparatu dobieranego indywidualnie trudno prowadzić według reguł stworzonych dla leków o stałym składzie.

Twardych dowodów skuteczności wciąż jednak brakuje. W medycynie za najmocniejsze uchodzą badania randomizowane, w których chorych losowo dzieli się na grupę leczoną nową metodą i grupę kontrolną, otrzymującą placebo albo standardowe leczenie. Takich badań z fagami przeprowadzono niewiele i często przynosiły rozczarowania. W europejskim projekcie PhagoBurn, w którym w latach 2015 i 2016 leczono zakażone rany oparzeniowe, koktajl fagów zmniejszał liczbę bakterii wolniej niż standardowy krem z sulfadiazyną srebrową. Okazało się, że preparat zawierał znacznie mniej aktywnych fagów, niż zakładano. W badaniu przeprowadzonym w Tbilisi i opublikowanym w 2021 roku fagi podawane do pęcherza mężczyznom z zakażeniem dróg moczowych przed zabiegiem na prostacie nie wypadły lepiej niż płukanie roztworem placebo.

Najwięcej danych pochodzi z obserwacji chorych leczonych indywidualnie po wyczerpaniu innych możliwości. W 2024 roku międzynarodowy zespół z belgijskim ośrodkiem na czele opisał w „Nature Microbiology” sto kolejnych takich przypadków z lat od 2008 do 2022. Poprawę stanu chorego odnotowano przy 77 procentach zakażeń, a bakterię udało się usunąć przy 61 procentach, przy czym wyraźnie lepsze wyniki dawało połączenie fagów z antybiotykami. Autorzy zastrzegają, że bez grupy kontrolnej nie da się ustalić, ile z tych sukcesów należy przypisać fagom. Jesienią 2025 roku pojawił się wreszcie wyraźnie pozytywny wynik badania z placebo. W amerykańskim badaniu z udziałem 42 chorych z ciężkim zakażeniem krwi gronkowcem złocistym dodanie fagów do antybiotyków zwiększyło po 12 dniach odsetek dobrych odpowiedzi na leczenie z 58 do 88 procent. Wyniki ogłosił producent preparatu i nie przeszły one jeszcze niezależnej recenzji. Według przeglądów z 2023 i 2025 roku żaden preparat fagowy nie został zarejestrowany jako lek w Unii Europejskiej ani w Stanach Zjednoczonych, a w Polsce terapia fagowa pozostaje leczeniem eksperymentalnym.

Co da się zrobić już teraz

Nowe leki i fagi to perspektywa lat. Część rozwiązań działa jednak od razu i nie wymaga laboratorium. Antybiotyk nie leczy infekcji wirusowych, więc przy przeziębieniu czy grypie nie ma sensu o niego zabiegać. Lek przepisany przez lekarza trzeba przyjmować dokładnie według zaleceń, bez skracania i przedłużania kuracji na własną rękę. Resztki z poprzedniego leczenia nie nadają się do samodzielnego użycia, nawet gdy objawy wydają się podobne. Dotyczy to także furazydyny: choć formalnie jest chemioterapeutykiem i można ją kupić bez recepty, jej nadużywanie również sprzyja oporności.

Narodowy Instytut Leków wskazuje w raporcie za 2024 rok także kierunki działań systemowych, zaczynając od szybkich testów, które w gabinecie lekarza podstawowej opieki zdrowotnej odróżnią zakażenie bakteryjne od wirusowego. Wyniki monitorowania przepisywanych antybiotyków powinien wykorzystywać Narodowy Fundusz Zdrowia, a na liście zaleceń jest też rygorystyczne przestrzeganie higieny rąk, które ogranicza liczbę zakażeń wymagających leczenia.

Cel na skalę europejską jest wyznaczony. Rada Unii Europejskiej zaleciła, by do 2030 roku całkowite zużycie antybiotyków u ludzi spadło o 20 procent w porównaniu z 2019 rokiem. Dla Polski oznacza to łączne zużycie na poziomie około 17 dawek na tysiąc osób dziennie. W 2024 roku poza szpitalami i w szpitalach łącznie przekraczało ono 22, więc do osiągnięcia celu trzeba je ograniczyć mniej więcej o jedną czwartą.

Penicylina, od której zaczęła się era antybiotyków, wciąż jest w użyciu. Fenoksymetylopenicylina, jej doustna odmiana, pozostaje lekiem pierwszego wyboru w anginie paciorkowcowej, czyli bakteryjnym zapaleniu gardła i migdałków. Narodowy Instytut Leków zwraca uwagę, że w Polsce zużywa się jej niepokojąco mało, a jednocześnie rośnie udział leków z grupy Watch, które łatwiej prowadzą do oporności.

Literatura i źródła